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学科主题: 物理化学
题名: 细胞色素P4502C8和3A4共同底物及抑制剂谱研究—紫杉烷代谢及其与五味子木脂素的相互作用
作者: 张延延
答辩日期: 2000-12-31
导师: 杨凌
专业: 生物化工
授予单位: 中国科学院研究生院
学位: 博士
摘要: 明确影响药物与代谢酶相互作用的决定因素,有助于优化其代谢行为,更好的解释体内药代动力学现象。细胞色素P450(CYP)2C8和3A4是人体内重要的药物代谢酶,仅存在25%左右的序列同源性,但其底物和抑制剂谱却具有明显的交叉性。本论文采用紫杉烷和五味子木脂素作为模式化合物,开展了一系列结构-代谢性质关系的研究工作。 通过表征紫杉烷类化合物(紫杉醇、7-表-紫杉醇、三尖杉宁碱、7-表-三尖杉宁碱、10-去乙酰-紫杉醇、7-表-10-去乙酰-紫杉醇)的代谢路径,发现其主要代谢酶均为CYP2C8和3A4,但代谢位点和酶动力学行为取决于C-7构型、C-3’和C-10位取代基的联合作用。7-表-紫杉醇比紫杉醇对CYP2C8表现了更强的亲和力。当C-3’位苯基被烷基取代时,CYP3A4介导的侧链羟化成为主要代谢途径,但在C-7表异构化后,CYP2C8对其催化效率显著提高。C-10位脱除乙酰基时,紫杉烷很难发生代谢,将C-7位羟基转换为α构型后,即可经CYP2C8催化发生母核羟化反应。 五味子木脂素成份及其衍生物(五味子甲素、醇甲、乙素、丙素,戈米辛A、C、G,联苯双酯)对CYP2C8和CYP3A4的抑制类型明显不同。对CYP2C8表现非竞争型抑制作用,结构中引入一个亚甲基双氧环时,会提高其抑制效果,但存在两个该基团则导致抑制活性缺失。作为CYP3A4的底物,木脂素结构中含有亚甲基双氧环会增强其与代谢酶的亲和力,表现出更高的竞争型抑制活性。此外,含有该基团的木脂素在CYP3A4介导的脱亚甲基反应过程中,会产生活性中间体,对该酶产生基于机理的抑制作用。 本研究有助于在紫杉烷和五味子木脂素类药物发现的过程中,对化合物的“成药性”进行评估。同时,也为研究CYP2C8和3A4活性空腔的结构特征,探索这两种酶底物和抑制剂谱的重叠性,提供了一系列新型小分子探针。
语种: 中文
内容类型: 学位论文
URI标识: http://cas-ir.dicp.ac.cn/handle/321008/115037
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张延延. 细胞色素P4502C8和3A4共同底物及抑制剂谱研究—紫杉烷代谢及其与五味子木脂素的相互作用[D]. 中国科学院研究生院. 2000.
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