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DICP OpenIR  > 中国科学院大连化学物理研究所  > 学位论文
学科主题: 物理化学
题名: 计算研究P450s酶与小分子间相互作用
作者: 艾纯芝
答辩日期: 2000-12-31
导师: 杨凌
专业: 生物化工
授予单位: 中国科学院研究生院
学位: 博士
摘要: 药物代谢细胞色素P450酶是酶学基础研究和药物发现空间领域中完美结合的靶蛋白。外源性物质代谢P450酶总体表现为底物和抑制剂的多样性,但其中CYP2A6与CYP3A4相比,表现出相当的专一性,因此本文主要以CYP2A6和CYP3A4为研究对象,应用计算手段,建立了一系列的方法与模型,以结合与代谢为切入点,探讨了其特异性结合与催化多样性的特征与规律。本文主要研究结果如下: I.应用3D-QSAR方法、对接方法和静电势表面分析方法分析了CYP2D6与立体异构抑制剂――对映异构体奎尼丁和奎宁――产生特异性结合的原因。结果显示奎尼丁与奎宁以不同的模式与CYP2D6结合,致使二者的抑制活性相差巨大,而二者不同的结构特征及不同的静电势表面分布是产生特异性结合的根本原因。 II.首次组合应用对接方法、活性构象表面的亲脂势、静电势和轨道能分析,来阐明CYP2A6与平面小分子抑制剂产生特异性结合的关键结合特征。结果显示这些特征促使平面小分子抑制剂被CYP2A6特异性识别,并作为一种推动力促使抑制剂以最优构象与受体CYP2A6相互作用。 III.首次通过自定义描述符参数,应用Fisher线性判别分析方法来建立CYP3A4底物位点选择性预测模型,模型有良好的预测能力,同时证实了CYP3A4大的结合口袋与位点上方的疏水域决定其催化多样性。 综上所述,本文围绕P450s酶与小分子的特异性结合与多样性催化展开了研究,尝试了不同的理论和算法,建立了多个比较理想理论模型,这些方法和模型将对药物发现以及P450s酶的特殊催化特征研究产生重要意义。
语种: 中文
内容类型: 学位论文
URI标识: http://cas-ir.dicp.ac.cn/handle/321008/115039
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艾纯芝. 计算研究P450s酶与小分子间相互作用[D]. 中国科学院研究生院. 2000.
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