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DICP OpenIR  > 中国科学院大连化学物理研究所  > 学位论文
学科主题: 物理化学
题名: 紫杉烷化合物耐药及药物相互作用特性研究
作者: 董佩佩
答辩日期: 2011-05-26
导师: 杨凌
专业: 生物化工
授予单位: 中国科学院研究生院
学位: 博士
摘要: 上市紫杉烷类抗癌药紫杉醇和多西紫杉醇具有广谱高效抗癌活性,但其治疗窗窄, ADME 性质不良,是导致毒副作用乃至化疗失败的主要原因。本论文以紫杉烷多药耐药和 药物相互作用为研究对象,采用计算模拟和实验相结合的方法,开展紫杉烷耐药和药物相 互作用特性的研究。 采用基于配体的QSAR 方法构建了紫杉烷抗MDR 活性的预测模型,利用电拓扑状态 描述符来表征分子结构,BPNN 来模拟描述符与活性之间的非线性关系。该模型可实现紫 杉烷抗MDR 活性的快速预测和筛选。 选择结构相似但保留行为差异显著的异构体构建QSRR 模型,利用蒙特卡洛变量选择 和ANN 相结合的方法实现了通过保留时间区分代谢产物异构体,并根据选择的描述符探 讨了保留机理。 以靶向型抗癌药erlotinib 为模式药物,系统的考查了其与紫杉烷联用的安全性。发现 erlotinib 对CYP3A 存在底物依赖性的作用,CYP3A 的多位点是可能的原因;而其对CYP3A 时间依赖性的抑制是底物非依赖的,并且有可能导致与多西紫杉醇联用DDI。 本研究针对导致紫杉烷药物化疗失败的的关键ADME 性质,建立了紫杉烷类抗MDR 活性筛选模型和代谢位点快速识别模型,并考查了紫杉烷与erlotinib 联合用药的安全性。本 研究有助于开发抗多药耐药的紫杉烷新药,并且为紫杉烷临床联合用药安全性提供指导。
语种: 中文
内容类型: 学位论文
URI标识: http://cas-ir.dicp.ac.cn/handle/321008/116521
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董佩佩. 紫杉烷化合物耐药及药物相互作用特性研究[D]. 中国科学院研究生院. 2011.
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