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学科主题: 物理化学
题名: 基于ADME性质的天然产物-药物相互作用和天然产物代谢激活研究
作者: 房中则
答辩日期: 2011-05-26
导师: 杨凌
专业: 生物化工
授予单位: 中国科学院研究生院
学位: 博士
摘要: 草药的安全性评价已经日益受到重视。本论文详细综述了定量预测天然产物对代谢酶 抑制所造成靶器官暴露量增加而诱发的天然产物-药物(尤其是治疗窗窄的药物)相互作用, 以及早期评价天然产物代谢激活而引起毒性的重要性。紧紧围绕这个主题,选取了天然产 物那可丁、紫堇灵和吴茱萸碱作为模式化合物,开展了一系列天然产物抑制CYP 酶活性 和CYP 酶介导的代谢激活研究,取得了如下研究成果: 首先从CYP 酶抑制的角度对临床上出现的那可丁-华法令相互作用进行深入的机制研 究。结果表明:那可丁不仅对CYP3A4 和CYP2C9 产生了可逆抑制,还产生了时间依赖性 抑制。利用体外抑制动力学参数定量推倒体内那可丁-华法令相互作用程度表明那可丁对 CYP3A4 和CYP2C9 的时间依赖性抑制是那可丁-华法令相互作用产生的主要原因。天然产 物紫堇灵能在CYP3A4 和CYP2C9 的催化下代谢成为两个去亚甲基的代谢产物,且紫堇灵 对CYP3A4 和CYP2C9 产生了可逆抑制和时间依赖性抑制。 进一步, 本研究考察了那可丁的代谢激活情况,发现那可丁的亚甲基双氧环会在CYP3A4 和CYP2C9 催化下代谢生成儿茶酚代谢产物,其进一步氧化成临醌亲电活性中间体。天然产 物吴茱萸碱会在CYP3A4,CYP1A2 和CYP2C9 的代谢催化下生成多个单羟化的代谢产物和 一个去甲基的代谢产物。体外GSH 捕捉实验发现吴茱萸碱会代谢激活生成醌亚胺活性中间体。 这些结果提示:那可丁和吴茱萸碱在临床使用时可能存在代谢激活诱发毒性的风险。 本研究结果为草药毒性的机理解释提供了实验数据和理论基础,有利于草药安全性的 科学评价。
语种: 中文
内容类型: 学位论文
URI标识: http://cas-ir.dicp.ac.cn/handle/321008/116522
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房中则. 基于ADME性质的天然产物-药物相互作用和天然产物代谢激活研究[D]. 中国科学院研究生院. 2011.
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